{"id":195,"date":"2025-06-11T11:49:02","date_gmt":"2025-06-11T11:49:02","guid":{"rendered":"https:\/\/analizesanocare.ro\/?post_type=product&p=195"},"modified":"2025-08-08T13:58:11","modified_gmt":"2025-08-08T13:58:11","slug":"adamts-13-proteaza-factorului-vonwillebrandt","status":"publish","type":"product","link":"https:\/\/analizesanocare.ro\/en\/analiz\u0103\/adamts-13-proteaza-factorului-vonwillebrandt\/","title":{"rendered":"ADAMTS-13 (proteaza factorului vonWillebrandt)"},"content":{"rendered":"

ADAMTS-13 (proteaza factorului von Willebrand)<\/strong> \u2013 activitate, antigen, anticorpi<\/strong><\/p>\n

Informa\u021bii generale ADAMTS-13 (proteaza factorului vonWillebrandt)<\/strong><\/h2>\n

ADAMTS13 (engl. a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13) este o metaloproteaz\u0103 care limiteaz\u0103 agregarea plachetar\u0103 \u0219i formarea de microtrombi \u00een circula\u021bie prin clivarea factorului von Willebrand \u00een multimeri cu greutate molecular\u0103 mic\u0103. Deficitul acestei proteaze datorat fie unei muta\u021bii a genei ADAMTS13, fie dezvolt\u0103rii de autoanticorpi specifici (inhibitori) este implicat \u00een patogenia purpurei trombotice trombocitopenice1<\/sup>.<\/p>\n

Purpura trombotic\u0103 trombocitopenic\u0103 (PTT)<\/strong> este un sindrom trombotic microangiopatic rar (inciden\u021ba este estimat\u0103 la 3,7 cazuri la un milion), dar cu poten\u021bial fatal, caracterizat prin trombocitopenie, anemie hemolitic\u0103 microangiopatic\u0103 (hemoliz\u0103 intravascular\u0103 \u0219i prezen\u021ba de schizocite \u00een s\u00e2ngele periferic), simptome neurologice, febr\u0103 \u0219i afectare renal\u01032;3<\/sup>. PTT afecteaz\u0103 mai ales femeile, poate debuta la orice v\u00e2rst\u0103, cu un maxim \u00eentre 30 \u2013 40 de ani4<\/sup>.<\/p>\n

Forma dob\u00e2ndit\u0103, primar\u0103, idiopatic\u0103 a PTT este cea mai frecvent \u00eent\u00e2lnit\u0103, fiind asociat\u0103 cu prezen\u021ba de autoanticorpi, \u00een timp ce deficitul congenital de ADAMTS 13 (sindromul Upshaw-Shulman) este foarte rar (<1% din cazurile de PTT). Forma secundar\u0103 de PTT apare ca urmare a unor condi\u021bii clinice distincte (neoplazii, post transplant de organe sau celule stem, sepsis, tratament medicamentos) ce nu se asociaz\u0103 \u00een general cu sc\u0103derea semnificativ\u0103 a activit\u0103\u021bii ADAMTS134<\/sup>.<\/p>\n

Factorul von Willebrand (FVW)<\/u> este o glicoprotein\u0103 de adeziune, cu multiple roluri \u00een coagulare, care circul\u0103 \u00een plasm\u0103 sub forma unui amestec heterogen de multimeri. FVW este carrier pentru factorul VIII, av\u00e2nd totodat\u0103 un rol major \u00een medierea proceselor de adeziune \u0219i agregare plachetar\u0103 la nivelul suprafe\u021belor endoteliale lezate.<\/p>\n

Multimerii de FVW, sintetiza\u021bi de megakariocite \u0219i de celulele endoteliale \u0219i stoca\u021bi \u00een \u03b1-granulele megakariocitare \u0219i \u00een corpusculii Weibel-Palade din celulele endoteliale, variaz\u0103 ca m\u0103rime, de la dimerii de 600 000 D la multimerii foarte mari de 20 milioane D. Multimerii de dimensiuni foarte mari ai FVW (ultra large multimers of VWF-ULVWF) au efecte proadezive plachetare mai accentuate dec\u00e2t multimerii de dimensiuni mai mici ce se g\u0103sesc \u00een mod normal \u00een plasm\u0103, prezen\u021ba lor \u00een circula\u021bie predispun\u00e2nd la formarea de microtrombi forma\u021bi din trombocite \u0219i FVW ce vor determina ocluzia vaselor mici, substratul fiziopatologic al PTT.<\/p>\n

FVW legat de colagenul expus ca urmare a injuriei vasculare se modifica conforma\u021bional \u00een func\u021bie de fluxul sanguin. Astfel, \u00een condi\u021bii de flux rapid forma nepliat\u0103 a FVW expune situsurile de legare pentru receptorii glicoproteici plachetari 1b\/IX\/V \u0219i \u03b1IIb\u03b23, facilit\u00e2nd aderarea trombocitelor la epiteliul lezat.<\/p>\n

ADAMTS-13, principalul reglator al m\u0103rimii FVW, cliveaz\u0103 ULVWF produ\u0219i de celula endotelial\u0103, \u00eentre Tyr1605<\/sup>\u2013 Met1606<\/sup> la nivelul domeniului central A2<\/sub>, \u00eenaintea activ\u0103rii complete a acestora \u00een torentul circulator. Activitatea proteolitic\u0103 a ADAMTS-13 depinde at\u00e2t de modificarea conforma\u021bional\u0103 a FVW c\u00e2t \u0219i de modificarea propriei conforma\u021bii3;4;5;6<\/sup>.<\/p>\n

ADAMTS-13 face parte din familia proteazelor dependente de calciu \u0219i zinc \u0219i este sintetizat\u0103 de hepatocite, celule endoteliale, megakariocite sau trombocite, gena responsabil\u0103 fiind situat\u0103 pe bra\u021bul lung al cromozomului 9 (9q34). Proteina este format\u0103 din 1427 resturi de aminoacizi \u0219i cuprinde patru regiuni func\u021bionale distincte: centrul catalitic<\/u> ce con\u021bine metaloproteaza, regiunea<\/u> carboxi-terminal\u0103 proximal\u0103<\/u> ce con\u021bine o disintegrin\u0103, prima repeti\u021bie a trombospodinei 1 (TSP1-1), o secven\u021b\u0103 bogat\u0103 \u00een cistein\u0103 (Cys) \u0219i un domeniu spacer, regiunea carboxi-terminal\u0103 mijlocie<\/u> con\u021bine repeti\u021biile 2-8 ale trombospodinei 1 (TSP1 2-8), iar regiunea carboxi-terminal\u0103 distal\u0103<\/u> con\u021bine dou\u0103 domenii CUB (C<\/u>1r\/C1s, u<\/u>rinary epidermal growth factor, b<\/u>one morphogenetic protein) (fig.1).<\/p>\n

Activitatea proteolitic\u0103 a ADAMTS-13 depinde at\u00e2t de modificarea conforma\u021bional\u0103 a FVW c\u00e2t \u0219i de modificarea propriei conforma\u021bii. Interac\u021biunea dintre domeniile CUB \u0219i domeniul spacer, ce asigur\u0103 conforma\u021bia globular\u0103 normal\u0103 a enzimei, \u00eempiedic\u0103 expunerea situsului func\u021bional situat la nivelul domeniului spacer \u0219i, implicit, interac\u021biunea enzimei cu domeniul A2 al FVW. \u00cen condi\u021bii de flux rapid, domeniul C-terminal al FVW scindeaz\u0103 leg\u0103tura CUB-spacer ceea ce va conduce la deplierea \u0219i activarea conforma\u021bional\u0103 a ADAMTS-13 5;7;8;9<\/sup>.<\/p>\n

\u00cen faza acut\u0103 a PTT, at\u00e2t \u00een forma congenital\u0103 c\u00e2t \u0219i \u00een cea dob\u00e2ndit\u0103 prin mecanism autoimun, se \u00eenregistreaz\u0103 o sc\u0103dere sever\u0103 (< 5% sau < 10% din normal \u2013 \u00een func\u021bie de testul utilizat) a activit\u0103\u021bii proteazice a ADAMTS13,<\/strong> aceasta de\u021bin\u00e2nd un rol central \u00een fiziopatologia bolii6;8<\/sup>.<\/p>\n

\"fig1\"<\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

Fig.1 Domeniile structurale ale ADAMTS-13 (Adaptare dup\u0103 Ai J et al, J Biol Chem 2015)<\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

Deficitul dob\u00e2ndit de ADAMTS-13<\/strong><\/p>\n

Autoanticorpii circulan\u021bi anti-ADAMTS-13 sunt prezen\u021bi la 94% -97% din pacien\u021bii cu PTT form\u0103 idiopatic\u0103\/dob\u00e2ndit\u0103 ce se prezint\u0103 cu sc\u0103dere sever\u0103 a activit\u0103\u021bii enzimatice. \u00cen marea majoritate a cazurilor, ace\u0219tia au un efect de tip inhibitor asupra activit\u0103\u021bii enzimatice, dar exist\u0103 un procent de 10%-15% din pacien\u021bi la care anticorpii se pare c\u0103 ac\u021bioneaz\u0103 prin cre\u0219terea clearance-ului enzimatic.<\/p>\n

Autoanticorpii sunt \u00een special de tip IgG (predomin\u0103 subclasa IgG4<\/sub>, urmat\u0103\u00a0\u00een ordinea frecven\u021bei de IgG1, <\/sub>IgG2 <\/sub>\u0219i IgG3 <\/sub>). \u00cen 97%-100% din cazuri autoanticorpii recunosc ca \u021binte antigenice primare aminoacizi situa\u021bi \u00een domeniul spacer al ADAMTS-13 (Arg568, Phe592, Arg660, Tyr661, \u0219i Tyr665). \u00cen p\u00e2na la 64% din aceste cazuri se pot asocia anticorpi care recunosc epitopi situa\u021bi \u00een alte domenii structurale ale enzimei (fig.2)8<\/sup>.\u00a0<\/strong><\/p>\n

\"fig2\"<\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

Fig.2 Domeniile structurale ale ADAMTS13 \u0219i localizarea epitopilor implica\u021bi \u00een inducerea autoimunit\u0103\u021bii (r\u00e2ndurile A-C)<\/p>\n

(Adaptare dup\u0103\u00a0Kremer Hovinga JA and L\u00e4mmle B, ASH Educational Book, 2012)<\/p>\n

Deficitul congenital de ADAMTS-13 ( sindromul Upsaw-Schulman)<\/strong><\/p>\n

PTT ereditar\u0103 apare ca urmare a unor muta\u021bii genice compus heterozigote sau homozigote. Se cunosc peste 140 de muta\u021bii ale genei ADAMTS-13, dintre care aproximativ 60% sunt muta\u021bii missens, iar cca 20% sunt dele\u021bii si inser\u021bii; au mai fost identificate muta\u021bii nonsense \u0219i muta\u021bii ale regiunii de splicing introni-exoni.<\/p>\n

Dou\u0103 din aceste muta\u021bii \u2013 inser\u021bia unei singure baze la nivelul exonului 29 (4143insA) \u0219i muta\u021bia missens Arg1060Trp la nivelul exonului 24 \u2013 au fost observate \u00een familii ne\u00eenrudite dintr-o arie geografic\u0103 larg\u0103; astfel inser\u021bia 4143insA a fost identificat\u0103 \u00een jurul Marii Baltice, \u00een Scandinavia \u0219i Moravia, \u00een timp ce muta\u021bia Arg1060Trp a fost observat\u0103 \u00een Statele Unite, preculm \u0219i \u00een multe \u021bari din Europa. Muta\u021biile homozigote au fost identificate \u00een special \u00een familii consanguine8<\/sup>.<\/p>\n

\u00cen laboratorul clinic pot fi utilizate mai multe metode pentru m\u0103surarea activit\u0103\u021bii ADAMTS13 \u0219i detectarea prezen\u021bei inhibitorilor1<\/sup>.<\/p>\n

Recomand\u0103ri pentru determinarea ADAMTS-13 <\/strong><\/h2>\n